La exposición a pesticidas y la microbiota.

The ISME Journal volumen 17, páginas 1153–1166 (2023)Cite este artículo

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La microbiota intestinal existe dentro de un ecosistema dinámico moldeado por varios factores que incluyen la exposición a xenobióticos como los pesticidas. Se considera ampliamente que la microbiota intestinal desempeña un papel esencial en el mantenimiento de la salud del huésped, incluida una influencia importante en el cerebro y el comportamiento. Dado el uso generalizado de pesticidas en las prácticas agrícolas modernas, es importante evaluar los efectos colaterales a largo plazo que estas exposiciones a xenobióticos tienen sobre la composición y función de la microbiota intestinal. De hecho, los estudios de exposición utilizando modelos animales han demostrado que los pesticidas pueden inducir impactos negativos en la microbiota, la fisiología y la salud intestinal del huésped. Al mismo tiempo, existe un creciente cuerpo de literatura que muestra que los efectos de la exposición a pesticidas pueden extenderse a la manifestación de alteraciones del comportamiento en el huésped. Con la creciente apreciación del eje microbiota-intestino-cerebro, en esta revisión evaluamos si los cambios inducidos por pesticidas en los perfiles y funciones de la composición de la microbiota intestinal podrían estar impulsando estas alteraciones de comportamiento. Actualmente, la diversidad de tipos de pesticidas, dosis de exposición y variaciones en los diseños experimentales dificulta las comparaciones directas de los estudios presentados. Aunque se han presentado muchas ideas, la conexión mecanística entre la microbiota intestinal y los cambios de comportamiento sigue sin explorarse lo suficiente. Por lo tanto, los experimentos futuros deberían centrarse en los mecanismos causales para examinar la microbiota intestinal como mediadora de los trastornos del comportamiento observados en el huésped tras la exposición a pesticidas.

Los diversos consorcios de microorganismos que residen en el intestino, conocidos como microbiota intestinal, son fundamentales para el metabolismo del huésped, la homeostasis intestinal y la salud y el comportamiento del cerebro [1,2,3,4]. El microbioma intestinal es un ecosistema dinámico en el que existen relaciones y sensibilidades complejas que, en última instancia, determinan la salud general del huésped [5, 6]. Como cualquier ecosistema, la microbiota intestinal está determinada por numerosos factores, a saber, la genética del huésped, la dieta, la exposición a los medicamentos, la fisiología y el medio ambiente. En particular, las perturbaciones ambientales que experimenta la microbiota intestinal son importantes para dar forma a la estructura de la comunidad y los resultados funcionales. Por lo tanto, es esencial comprender los efectos de sustancias químicas específicas, como pesticidas y otros contaminantes ambientales, que se consideran xenobióticos para el cuerpo humano (es decir, sustancias químicas ajenas a la vida animal) [7, 8].

La relación mutualista entre el cerebro y la microbiota intestinal es esencial para mantener el estado mental saludable del huésped, incluida la función cerebral [1, 4, 9]. De hecho, la microbiota intestinal y el sistema nervioso central (SNC) se comunican bidireccionalmente a través del eje microbiota-intestino-cerebro [1]. De los 11 filos clasificados, la microbiota intestinal humana está dominada por cuatro filos: Actinomycetota (antes conocida como Actinobacteria), Bacteroidota (antes conocida como Bacteroidetes), Bacillota (antes conocida como Firmicutes) y Pseudomonadota (antes conocida como Proteobacteria) [10, 11]. La composición y diversidad de la microbiota intestinal influyen en sus diversos resultados funcionales, como el metabolismo, la integridad de la barrera y las funciones tróficas [12]. Hay varias rutas propuestas como principales vías de comunicación activa entre el intestino y el cerebro, incluido el sistema neuroendocrino, el nervio vago y las rutas del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA). Si bien algunos xenobióticos pueden influir directamente en el huésped desactivando o desactivando las sustancias químicas, otros pueden afectar al huésped a través de rutas indirectas. Por ejemplo, los neuromoduladores producidos microbianamente en el intestino, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y los neurotransmisores (p. ej., serotonina, ácido gamma-aminobutírico (GABA)), pueden alterar las señales enviadas al cerebro al interrumpir la comunicación a través del sistema nervioso entérico. sistema [7]. Otro factor clave que contribuye a esta interferencia es el sistema inmunológico, que desempeña un papel clave en el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal [1].

Dado que los xenobióticos pueden influir en el eje microbiota-intestino-cerebro [7], es oportuno considerar que el modo de acción de algunos pesticidas incluye interrumpir esta comunicación modificando la viabilidad o función microbiana. De hecho, se ha demostrado que la exposición a pesticidas altera la composición de la microbiota intestinal [13, 14] y también tiene impactos negativos en los procesos cognitivos en humanos [15, 16]. Sin embargo, queda por resolver si los cambios en la composición y función de la microbiota intestinal debido a las interacciones entre microbios y pesticidas son el factor impulsor de los cambios de comportamiento negativos. Por lo tanto, en esta revisión, evaluamos la evidencia emergente de que existe una relación causal entre la exposición a pesticidas y las alteraciones del comportamiento a través del eje microbiota-intestino-cerebro. Proponemos el eje intestino-cerebro como una vía potencial para comprender mejor los efectos generales de los pesticidas en la salud intestinal y cerebral.

Los herbicidas, insecticidas y fungicidas son tres clases principales de pesticidas más utilizados en situaciones agrícolas y domésticas que provocan mayores exposiciones humanas y ambientales. Cada grupo se puede clasificar de numerosas maneras, como el organismo(s) objetivo, la toxicidad, la composición química, el modo de entrada y el modo de acción (Tabla 1) [17, 18]. Las formulaciones comerciales se componen de compuestos activos e ingredientes inertes, como emulsionantes, disolventes y fragancias. Sin embargo, las diferencias en estas formulaciones, así como en la estructura química, complican nuestra capacidad de medir los impactos de manera precisa y consistente en la fisiología animal y el ecosistema microbiano intestinal. Por ejemplo, se han registrado diferentes efectos sobre la microbiota intestinal en animales con el herbicida glifosato solo, en el producto comercial Roundup (Bayer) y su metabolito ácido aminometilfosfónico (AMPA) (Tabla complementaria 1) [19,20,21] . Factores adicionales como la dosis, la duración de la administración y el perfil del huésped (p. ej., edad, sexo e historial de exposición) también pueden explicar los diferentes impactos en el perfil de la microbiota intestinal [22]. Sin embargo, existe una gran cantidad de evidencia que sugiere un papel de los pesticidas presentes en los alimentos, el agua y el medio ambiente (por ejemplo, el aire) en la configuración de la microbiota intestinal, con un posible vínculo con el comportamiento.

El impacto de los pesticidas en la microbiota intestinal recién ahora está comenzando a resolverse, considerando que hasta hace poco muchos pesticidas químicos ampliamente utilizados se consideraban seguros para aplicaciones domésticas y agrícolas. El uso extensivo y dependiente de pesticidas ha resultado en concentraciones muy altas que superan con creces los niveles objetivo previstos en nuestro suelo y agua (Fig. 1). Por ejemplo, un estudio a gran escala que investigó más de 300 muestras de suelo agrícola de toda la Unión Europea encontró que el 80% de los suelos analizados contenían residuos de pesticidas [23]. Sorprendentemente, también se han detectado residuos de numerosas mezclas de pesticidas que incluyen glifosato y sus metabolitos en verduras y frutas [24, 25]. Estas sustancias químicas residuales pueden ingresar al cuerpo por inhalación, ingestión o absorción dérmica, lo que aumenta significativamente el riesgo para el huésped [26].

Los residuos de pesticidas en el medio ambiente (aire, suelo, agua y alimentos) pueden ingresar al cuerpo del huésped y alterar la comunicación entre el intestino y el cerebro. Si bien los mecanismos aún se están descubriendo, algunas de las rutas potenciales incluyen, solas o en combinación, efectos directos sobre el metabolismo microbiano, efectos indirectos de los pesticidas sobre las comunidades microbianas en el intestino y efectos indirectos sobre las interacciones huésped-microbio, lo que puede explicar la comunicación interrumpida como se ve en los trastornos del comportamiento. Los íconos utilizados en esta figura fueron diseñados por adriansyah, Flat icon, Freepik y Kalashnyk en https://www.flaticon.com/ y la estructura química se dibujó usando BIOVIA, Dassault Systèmes, BIOVIA Draw 2022, San Diego: Dassault Systèmes, 2023.

Convenientemente, el cuerpo está equipado con mecanismos para metabolizar los xenobióticos. Por ejemplo, la biotransformación de pesticidas por parte de la microbiota se ha estudiado durante mucho tiempo [27, 28]. La capacidad de la microbiota para degradar y/o desintoxicar pesticidas afecta directamente su biodisponibilidad en el medio ambiente y dentro del individuo expuesto. Sin embargo, cuando se trata de conocimientos sobre los efectos de la microbiota intestinal en la biodisponibilidad de los pesticidas, aunque el tema no se ha estudiado lo suficiente, algunos hallazgos indican un papel de la microbiota intestinal en la liberación y el metabolismo de los pesticidas [29]. Además, el hígado es el órgano principal para el metabolismo xenobiótico en los vertebrados, utilizando enzimas como el citocromo P450 [30]. Sin embargo, la microbiota intestinal aún puede estar expuesta directamente a muchos xenobióticos ingeridos antes y después de que lleguen al hígado, provocando consecuencias no deseadas para la salud dependiendo de su estado de disponibilidad biológica [31]. Estos xenobióticos podrían inducir una amplia variedad de efectos directos (p. ej., cambios en la estructura y función microbiana) y efectos indirectos (metabolitos microbianos intestinales alterados que cambian la expresión y función de enzimas intestinales y hepáticas clave) [7, 32]. Como tal, los efectos mediados por la microbiota intestinal por la exposición a pesticidas pueden ser una vía que se pasa por alto y que afecta la salud y el comportamiento del huésped [7, 14].

Generalmente, los principios que sustentan los mecanismos postulados se pueden dividir en tres categorías amplias (Fig. 1). El primero son los efectos directos de los pesticidas sobre el metabolismo y la fisiología microbiana. Evidentemente, los pesticidas pueden causar efectos tóxicos directos en las comunidades microbianas, como la inhibición de compuestos producidos microbianamente (por ejemplo, la actividad de inhibición de la enzima EPSPS mediada por glifosato en la vía del shikimato [33]) y la inhibición de la síntesis de membrana (por ejemplo, la alteración de la membrana celular mediada por triazina en procesos fotosintéticos). microorganismos, los conazoles mediaron la alteración de la síntesis de ergosterol en la membrana celular de los hongos [34]). Esta interrupción en esta relación mutua microbio-hospedador a través de cambios en los compuestos producidos microbianamente interfiere con las vías biosintéticas de vitaminas y aminoácidos aromáticos en el mutualismo basado en la nutrición, que es crucial para la salud del huésped [35]. Otra consideración importante es la resistencia a los antimicrobianos que podría resultar de una exposición prolongada a pesticidas. De hecho, la persistencia de los pesticidas en el medio ambiente puede promover la microbiota intestinal que los degrada para mejorar sus características de resistencia a los antimicrobianos y desarrollar tolerancia contra ellos [36]. Sin embargo, gran parte de esta comprensión ha sido impulsada por estudios en sistemas ambientales como el agua y el suelo, y comparativamente falta información sobre las comunidades de microbiota intestinal.

La segunda vía para la explicación mecanicista son los efectos indirectos de los pesticidas en el ecosistema microbiano intestinal. De hecho, los pesticidas pueden cambiar las características físicas y bioquímicas del entorno intestinal, lo que puede suprimir algunas especies microbianas y al mismo tiempo estimular el crecimiento y la supervivencia de otras, por ejemplo, los patógenos oportunistas en las abejas [37]. El desequilibrio de la estructura comunitaria de la microbiota intestinal debido a cambios a nivel individual o comunitario puede provocar una motilidad intestinal irregular o perturbaciones de la barrera intestinal/cerebral, que son factores cruciales para un entorno intestinal saludable [38, 39].

La tercera categoría son los efectos indirectos sobre los resultados de las interacciones huésped-microbio. Una faceta importante de esto son las implicaciones de los pesticidas en la función de barrera del huésped. De hecho, el tracto gastrointestinal es una barrera física y biológica fundamental y es un sitio principal de exposición a agentes tóxicos como los pesticidas, siendo la microbiota intestinal responsable del desarrollo, maduración y regulación del tracto gastrointestinal [40]. La barrera hematoencefálica, que protege y recubre las superficies internas de los vasos sanguíneos dentro del cerebro, también es vulnerable a la exposición única o repetida a ciertos pesticidas [41]. Aún no se sabe si esto está mediado principalmente por alteraciones en la estructura y función de la microbiota intestinal. Otros efectos indirectos sobre las interacciones huésped-microbio incluyen la alteración de la función endocrina. De hecho, los pesticidas organoclorados con capacidad de alteración endocrina también se han relacionado con alteraciones en la microbiota intestinal [42].

El objetivo de esta revisión es resumir primero los impactos actualmente conocidos de los pesticidas comunes sobre el comportamiento y la microbiota intestinal en varios modelos animales. A continuación, discutiremos la investigación actual y las vías futuras para identificar las causas y los mecanismos que sustentan las implicaciones negativas de la exposición a pesticidas desde la perspectiva del eje microbiota-intestino-cerebro.

Las lecturas de comportamiento en estudios con animales son una de las medidas de resultados subexplotadas al evaluar el impacto de los pesticidas, especialmente cuando se considera el impacto en la microbiota intestinal (Tablas complementarias 1-3). A pesar del número limitado de estudios realizados, se ha demostrado que la exposición a pesticidas afecta los comportamientos del huésped, como la ansiedad [43], la memoria [44] y la interacción social [45] (Fig. 2). Los mecanismos que subyacen a estas alteraciones del comportamiento asociadas a los pesticidas aún no se han verificado de manera concluyente, aunque se han evaluado una variedad de objetivos. Queda por determinar completamente si estos cambios se deben a razones fisiológicas, químicas, genéticas, una combinación de estas y/o algunas otras. Por lo tanto, una pregunta interesante para los microbiólogos es: ¿pueden los cambios en la estructura y función de las bacterias intestinales impulsar estos efectos adversos en el comportamiento del huésped? Los cambios en el desarrollo y la función del cerebro son consecuencias plausibles de la alteración de la señalización a lo largo del eje microbiota-intestino-cerebro, considerando las posibles alteraciones comunicacionales causadas por las alteraciones funcionales y de composición de la microbiota intestinal. Anteriormente se había propuesto que los cambios microbianos intestinales pueden inducir alteraciones del comportamiento en el huésped mediante varios mecanismos, incluidas alteraciones en las vías endocrinas (p. ej., eje HPA), neuronales e inmunes [46]. Aunque es hipotético, vale la pena explorar si la activación del eje HPA impulsada por pesticidas puede activar el sistema inmunológico, lo que resultaría en una modificación de la diversidad microbiana, lo que probablemente sería perjudicial para la función intestinal. Este cambio en la composición y estructura microbiana intestinal podría dar como resultado una producción alterada de diversos subproductos metabólicos, que a su vez pueden estimular tanto el sistema nervioso entérico como los nervios aferentes vagales y contribuir a una activación adicional del eje HPA. Sin embargo, esto requeriría más pruebas antes de dilucidar los hechos.

Por ejemplo, el modo de acción del glifosato es la inhibición de la 5-enolpiruvilshikimato-3-fosfato (EPSP) sintasa implicada en la vía del shikimato. Esto, a su vez, puede alterar los niveles de productos finales de la vía, como la fenilalanina, el triptófano y la tirosina, en las bacterias. Estos aminoácidos aromáticos son precursores de los neurotransmisores utilizados para la comunicación cerebral, lo que podría explicar los impactos en el comportamiento encontrados tras la exposición al glifosato y otros pesticidas. A la derecha se enumeran los cambios de comportamiento, como ansiedad, depresión, memoria y actividad locomotora, que se encuentran tras la exposición a pesticidas en roedores, peces y ranas. Los íconos utilizados en esta figura fueron diseñados por Flat Icons y Freepik en https://www.flaticon.com/ y la estructura química se dibujó usando BIOVIA, Dassault Systèmes, BIOVIA Draw 2022, San Diego: Dassault Systèmes, 2023.

La N-(fosfonometil)glicina, comúnmente conocida como glifosato, es el compuesto activo de varias formulaciones ampliamente utilizadas denominadas herbicidas a base de glifosato, por ejemplo, Roundup, y su uso tiene licencia en la UE desde 2002, con su aprobación fijada para caducan en diciembre de 2023 (Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria). Estas formulaciones funcionan como herbicidas principalmente al inhibir la enzima 5-enolpiruvilshikimato-3-fosfato sintasa (EPSPS) involucrada en la vía del shikimato, que participa en la producción de aminoácidos aromáticos [33]. Estos aminoácidos aromáticos, fenilalanina, tirosina y triptófano, ayudan a la síntesis de proteínas en las plantas. Se ha afirmado que los herbicidas a base de glifosato presentan un riesgo bajo para la salud humana debido a la falta de la vía del shikimato en los mamíferos [33]. Sin embargo, esta idea se está desmoronando como errónea a medida que más investigaciones registran los impactos negativos del glifosato en organismos no objetivo que poseen la vía del shikimato, como las comunidades microbianas que residen en el intestino [47] (Fig. 2). Vale la pena señalar que los aminoácidos antes mencionados producidos por esta vía son precursores de neurotransmisores, que se sabe que desempeñan un papel importante en el estado de ánimo, el comportamiento y la cognición. De hecho, se confirmó una reducción dosis dependiente de la serotonina, la dopamina y la norepinefrina en el cerebro de ratas expuestas al glifosato [48].

Varios estudios han confirmado que la exposición al glifosato, ya sea en su forma química pura o en una mezcla de herbicidas, induce cambios en el comportamiento del huésped (Tabla complementaria 1). Por ejemplo, la exposición a 250 y 500 mg/kg/día de glifosato a través de Roundup en ratones provocó una reducción de la actividad locomotora [49], que está relacionada con actividades humanas complejas, incluidas la motivación y el aprendizaje. Más relevante aún, se descubrió que la exposición al glifosato aumenta la ansiedad y el comportamiento depresivo al tiempo que disminuye la interacción social [49,50,51]. Esto podría deberse a una reducción de las neuronas inmunorreactivas a la serotonina en el núcleo dorsal del rafe, la amígdala basolateral y la corteza prefrontal medial ventral tras la exposición a pesticidas, lo que indica además una alteración en los neurotransmisores que regulan el estado de ánimo (por ejemplo, la serotonina) en ratones [49]. Alternativamente, la hiperactivación se registra en la corteza prefrontal medial y en las regiones de la amígdala [52], que se sabe que están involucradas en procesos emocionales, incluidos los circuitos del miedo [53] y que también pueden explicar los trastornos del comportamiento. Sin embargo, el impacto sobre la ansiedad y el comportamiento depresivo disminuyó cuando la exposición se redujo a una dosis ambientalmente relevante [54]. Si bien esta discrepancia podría deberse a diferencias en las pruebas de comportamiento aplicadas, destaca la necesidad de replicar el estudio con una dosis más baja.

En ratas, el comportamiento de lamido materno aumentó tras la exposición al Roundup, pero no al glifosato [20]. Este cambio en el comportamiento materno podría extenderse a la desregulación emocional en la descendencia, aunque la medición no se incluyó en el estudio. Además, sólo se vio afectado el comportamiento de lamer y no el resto de comportamientos maternos evaluados, lo que dificulta concluir las consecuencias de la exposición al pesticida. Actualmente, la explicación de la exposición al glifosato y los cambios de comportamiento se basan en estudios de exposición, lo que restringe nuestra elucidación de cualquier mecanismo causal subyacente. Estos cambios de comportamiento observados también pueden explicarse por cambios en el sistema nervioso central, como la alteración del nivel de células fagocíticas en el tejido cerebral cortical [54], la expresión genética de genes de unión estrecha [55] así como el nivel de maduración de la doblecortina. -neuronas inmunorreactivas en la circunvolución dentada dorsal del hipocampo [20]. Más recientemente, se descubrió que el glifosato ingresa al cerebro y eleva las citoquinas proinflamatorias [56]. Comúnmente se observan niveles elevados de citoquinas proinflamatorias después de una lesión cerebral traumática, lo que induce efectos tanto beneficiosos como perjudiciales. Por ejemplo, se ha demostrado que el factor de necrosis tumoral (TNF) aumenta la muerte de las células neuronales y promueve la neuroprotección de una manera dependiente del tipo de receptor [57]. En particular, el aumento de TNF es una característica conocida de la enfermedad de Alzheimer [58]. Por lo tanto, el aumento de TNF en el plasma cerebral, el hipocampo y la corteza puede estar indicando efectos neurotóxicos por la exposición al glifosato [56].

Por cierto, un aumento de Bacteroidota y una disminución de Bacillota phyla dentro del intestino fueron observaciones generalmente consistentes en ratas expuestas al glifosato (Tabla complementaria 1). Esta tendencia fue constante a pesar de la variación en el diseño experimental (p. ej., formas de administración, duración de la exposición, técnica de análisis del microbioma) [20, 21, 59, 60]. En general, junto con los cambios de comportamiento tras la exposición al glifosato, se observaron cambios significativos en la proporción de algunos taxones bacterianos dentro de la microbiota intestinal. Ambos filos afectados pueden producir neuromoduladores, incluidos neurotransmisores, los metabolitos de sus precursores, SCFA y ácidos biliares [61], que podrían estar relacionados con los trastornos del comportamiento observados. La exposición materna pre y posnatal al glifosato en ratones aumentó el nivel de ácido acético en las muestras fecales de las crías según el análisis metabolómico [51]. De hecho, se ha demostrado que el perfil de la biosíntesis de aminoácidos se puede predecir a partir del estado del microbioma intestinal del huésped [62], lo que sugiere que los neuromoduladores biológicamente disponibles se alteran debido a las alteraciones del microbioma provocadas por la exposición a pesticidas. Todos estos hallazgos apuntan a que el impacto químico en el eje microbiota-intestino-cerebro tiene múltiples mecanismos subyacentes.

Los estudios que utilizan otros pesticidas refuerzan aún más el punto de que la alteración de la señalización al cerebro mediante neuromoduladores modificados producidos por la microbiota intestinal podría explicar los trastornos del comportamiento. El timol es un fungicida a base de extracto de plantas, que se sugiere que tiene impactos beneficiosos, como funciones inmunomoduladoras y antiinflamatorias [63]. Si bien se han propuesto varios modos de acción, siendo el objetivo principal la alteración de la membrana celular, el panorama completo aún no se ha resuelto. También se ha demostrado que el timol puede unirse a los receptores GABA, lo que puede interferir con la señalización dentro del sistema nervioso [64]. De hecho, cuando las larvas de pez cebra fueron expuestas al timol, durante 96 horas, los comportamientos similares al miedo y la ansiedad se alteraron, medidos por una respuesta reducida a la amenaza y una mayor distancia recorrida durante la fase oscura. Sin embargo, no se observó ningún cambio en el comportamiento exploratorio [65]. Cabe señalar que este estudio tuvo un tamaño de muestra bajo (n = 5/tratamiento), por lo que requirió una replicación adicional para confirmar este hallazgo. Si bien este estudio no incluyó el análisis de la microbiota per se, cuando se introdujo microbiota expuesta a una mezcla de timol en el pez cebra libre de gérmenes, su respuesta inmune se alteró, lo que indica un impacto causal de la exposición a pesticidas mediada por cambios microbianos [66]. Los estudios futuros que se centren en el efecto de la exposición al timol puro nos permitirán comprender el efecto directo del pesticida en cuestión. Además, la exposición al fungicida propamocarb, que al igual que el timol ataca la alteración de la membrana celular, aumentó el propionato, el isobutirato y los ácidos biliares en las heces de los ratones expuestos, según un análisis de metabolómica fecal. Esto podría explicarse en parte por un cambio en los niveles de bacterias productoras de SCFA como Ruminococcus, Bacteroides y Oscillospira [67]. Sin embargo, la baja variación explicada en el análisis de coordenadas principales exige evidencia más sólida que pueda confirmar estos cambios en la microbiota dependientes del tratamiento. En conjunto, se puede especular que la exposición al timol provocó cambios en los neuromoduladores derivados de la microbiota intestinal que afectan el comportamiento del huésped. Otros estudios observaron que la exposición al herbicida glufosinato de amonio provocaba alteraciones del comportamiento en la actividad locomotora y en las pruebas sociales y de memoria en ratones (Tabla complementaria 1). El glufosinato de amonio interfiere con la homeostasis del glutamato-glutamina, que son los principales neurotransmisores excitadores e inhibidores, esenciales para la actividad neuronal. Uno de los estudios también confirmó cambios en la microbiota intestinal, incluida una disminución en la proporción de Bacillota. En este estudio semilongitudinal (4, 6 y 8 semanas), el análisis del microbioma (secuenciación del amplicón del gen 16 S) y el análisis metabolómico (enriquecimiento de la vía) en muestras fecales resaltaron el metabolismo del retinol y la biosíntesis de ácidos grasos como una de las vías alteradas por el glufosinato de amonio. exposición [68]. Esto ilustra nuevamente que los cambios en la producción de aminoácidos y vitaminas pueden dañar aún más la relación simbiótica entre los microbios en el intestino y el huésped al alterar la comunidad del microbioma intestinal [69, 70]. Además, han presentado pruebas sólidas de la relación causal entre la microbiota intestinal y algunos trastornos del comportamiento social mediante la realización de trasplantes de microbiota fecal (FMT) [68]. En conjunto, refuerza aún más los cambios inducidos por el glufosinato de amonio en la estructura de la comunidad de microbiota, que pueden alterar el entorno bioquímico (p. ej., retinol) en el intestino.

En otro estudio en ratones, la exposición crónica (10 semanas) al glufosinato de amonio aumentó la actividad de la glutamina sintetasa del hipocampo [71], lo que puede deberse al modo de acción de los pesticidas como inhibidor competitivo e irreversible de la enzima dada. Dado que la glutamina sintetasa ayuda a la homeostasis del glutamato, esta alteración en el nivel de actividad del hipocampo podría explicar los deterioros de la memoria también registrados en el mismo estudio. Casualmente, las ratas expuestas a un insecticida permetrina, que también interfiere con la señalización del sistema nervioso al modular los canales de sodio, mostraron una consolidación de la memoria alterada, así como una morfología alterada del hipocampo. Los cambios morfológicos incluyeron la reducción en el número de sinapsis, las densidades de la superficie sináptica y la proporción de sinapsis perforadas en áreas del hipocampo, como el estrato molecular de CA1, las fibras cubiertas de musgo y la capa molecular interna de la circunvolución dentada [72].

También se observaron cambios en el cerebro cuando las ratas fueron expuestas a penconazol, un fungicida que funciona inhibiendo la desmetilación de la biosíntesis de esteroles. Un estudio mostró cambios en el cerebro, como degeneración neuronal, neurofagias y cerebelo, incluida la necrosis celular. Si bien estas consecuencias biológicas en los animales no han sido suficientemente estudiadas, las ratas expuestas también presentaron un aumento de comportamientos similares a la depresión y la ansiedad y una disminución de la memoria espacial después de 10 días de exposición. Sin embargo, a diferencia del glufosinato de amonio, no se observaron cambios histopatológicos en el hipocampo a pesar de su importancia para la memoria [43]. Será interesante ver si la replicación de este estudio verifica y extiende las observaciones originales hacia una comprensión mecanicista más detallada. Si bien este estudio no analizó los cambios en la microbiota intestinal, se ha demostrado que el penconazol altera su composición en ratones expuestos al producto químico durante cuatro semanas [73]. Aunque los autores no sacaron ninguna conclusión directa sobre el mecanismo, el análisis de correlación de Pearson entre la microbiota intestinal y el perfil metabólico destacó que las perturbaciones en el microbioma intestinal pueden afectar el metabolismo de los lípidos y la glucosa a través de numerosas vías, incluida una interferencia con la secreción de ácidos biliares.

Los cambios cerebrales provocados por los pesticidas no se limitan a su morfología sino también a su metabolismo. Por ejemplo, el microbioma intestinal, el cerebro y el metaboloma fecal se vieron afectados cuando los ratones fueron expuestos al aldicarb, un insecticida que actúa inhibiendo la actividad de la acetilcolinesterasa, durante 13 semanas. La evidencia acumulada respalda que el microbioma es el actor clave en el metabolismo cerebral, mediante el análisis de las heces, como se ve en el análisis metagenómico que muestra un aumento en las enzimas bacterianas involucradas en la degradación de proteínas, así como en el análisis metabolómico que presenta metabolitos cerebrales críticos que incluyen glucosa, ácido málico y ácidos grasos libres. se redujo, mientras que un cuerpo cetónico aumentó. Estos cambios en conjunto respaldan que el metabolismo energético del cerebro se está viendo afectado negativamente por la exposición a pesticidas [74]. En general, estos hallazgos sugieren que los metabolitos de la microbiota intestinal alterados por la exposición a pesticidas pueden inducir alteraciones generales del comportamiento en el huésped a través del eje microbiota-intestino-cerebro, mientras que algunos impactos pueden deberse a procesos específicos de los pesticidas. Sin embargo, están muy justificados los estudios causales para comprender la participación específica de la microbiota intestinal en el proceso.

Otro mecanismo para explicar los trastornos del comportamiento observados tras la exposición a pesticidas podría deberse a la alteración de la función de barrera, alterando así la permeabilidad del intestino y el cerebro. Se sabe que la microbiota intestinal desempeña un papel clave en la prevención del daño a la barrera intestinal [75]. Por lo tanto, es posible que el cambio de la microbiota intestinal a través de la exposición a pesticidas esté teniendo un efecto posterior al afectar la función de barrera. Perteneciente al grupo de los neonicotinoides, el imidacloprid es un insecticida que se dirige a los receptores nicotínicos de acetilcolina. Los estudios han demostrado que la exposición al imidacloprid puede provocar un deterioro del comportamiento en los roedores. De hecho, se registró una disminución de la actividad locomotora y un aumento de los comportamientos similares al estrés en ratones adultos expuestos a imidacloprid durante 60 días. Esta respuesta al estrés también se confirmó mediante cambios bioquímicos de hormonas relacionadas [76]. Por el contrario, hay pruebas contundentes de un aumento de la actividad locomotora y una reducción de los comportamientos de tipo depresivo en ratas expuestas a la misma sustancia química durante 25 días [77]. Esta divergencia puede explicarse por la diferencia en los modelos animales, la duración de la exposición o la ventana de tiempo de exposición (directamente en la edad adulta versus indirectamente a través de la madre durante los primeros años de vida). Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para sacar conclusiones más firmes.

Si bien estos estudios de comportamiento no evaluaron la microbiota intestinal, estudios separados en ratones encontraron que el imidacloprid afecta la proporción de Bacillota y Verrucomicrobiota dentro de la microbiota intestinal [78, 79]. También se observó que la exposición al imidacloprid alteraba el metabolismo de los ácidos biliares y la función de la barrera del colon, lo que se confirmó mediante cambios en la expresión de genes relacionados como cyp7a1, fgf15, zo-1 y claudin-1. Esta reducción de bacterias gramnegativas (p. ej., Akkermansia), un aumento de bacterias grampositivas (p. ej., Allobaculum) y la alteración de la función de barrera del colon también se confirmaron mediante análisis de expresión génica [79]. Además, la exposición al insecticida clorpirifos en ratas, otro pesticida que actúa sobre el ciclo de la acetilcolina al inhibir la actividad de la acetilcolinesterasa, provocó cambios en el perfil de la microbiota intestinal (tanto mediante el método de cultivo tradicional como mediante el análisis de la expresión génica) y un aumento de la permeabilidad intestinal (a través del isotiocianato de fluoresceína (FITC ) –ensayo de permeabilidad transepitelial de dextrano), así como la translocación bacteriana al bazo [80, 81]. Sin embargo, actualmente faltan análisis del comportamiento de los huéspedes expuestos al clorpirifos, por lo que se requieren más pruebas experimentales.

A diferencia del intestino, el cerebro está protegido por la barrera hematoencefálica (BHE) altamente selectiva para regular estrechamente lo que ingresa al sistema nervioso central [82]. Los AGCC de origen microbiano son cruciales en la señalización del eje microbiota-intestino-cerebro, incluido el mantenimiento de la integridad de la BBB [83, 84]. Además, se ha demostrado que la administración de diversos insecticidas a ratas (cipermetrina, lindano y quinalfos) altera la permeabilidad de la BHE, especialmente en las primeras etapas de la vida [41]. Todos estos insecticidas interfieren con la señalización neuronal y tienen diferentes objetivos: canal de sodio, canal de cloruro regulado por GABA y acetilcolinesterasa, respectivamente. Casualmente, se ha demostrado que la exposición neonatal a otro pesticida piretroide, la permetrina, aumenta la actividad locomotora y reduce la memoria en la edad adulta en comparación con las ratas tratadas con vehículos en jaulas replicadas. La exposición a la permetrina también redujo la sinapsis y las densidades de superficie en regiones del cerebro como la circunvolución dentada y el hipocampo, lo que podría explicar los trastornos del comportamiento observados [72]. El grupo de investigación continuó analizando la microbiota fecal con la misma configuración experimental y descubrió que la proporción de Bacteroides, Prevotella y Porphyromonas se reducía, mientras que Enterobacteriaceae y Lactobacillus aumentaban. Sin embargo, es importante tener en cuenta que es posible que se hayan pasado por alto los cambios en algunos grupos bacterianos debido a la dependencia del análisis cuantitativo basado en PCR en tiempo real. Además, se detectaron cambios en los metabolitos fecales bacterianos, como el ácido acético y propiónico, pero no el ácido butírico, tras la exposición a la permetrina [85]. Estas observaciones juntas fortalecen el argumento de que la exposición a pesticidas y los niveles alterados de SCFA derivados de microbios conducen a cambios de comportamiento, potencialmente al alterar la integridad y la función de las barreras físicas del cerebro y el intestino.

El estado del sistema inmunológico puede tener un impacto en los comportamientos del huésped, que pueden verse influenciados por cambios dentro de la microbiota intestinal. Por ejemplo, los impactos en las células de la microglía, las células inmunitarias más dominantes del cerebro, pueden provocar alteraciones en la poda sináptica, la regulación de la mielinización y la neurogénesis [86]. Las células inmunitarias microgliales se activan mediante una infección por patógenos microbianos con señalización del lipopolisacárido, una molécula proinflamatoria que reside en el componente de la membrana externa de las bacterias gramnegativas [87]. De hecho, cuando los ratones fueron expuestos a clorpirifos, los niveles de lipopolisacárido aumentaron [88], lo que indica que el pesticida indujo una respuesta inmune. Esta activación inmune de la microglía puede provocar una cascada de señalización a moléculas como el factor de transcripción NF-κB, que amplifica la respuesta inmune e inflamatoria [89]. En el cerebro, el NF-κB también interfiere con la función de las células neuronales y gliales, empeorando potencialmente enfermedades como el Alzheimer [90, 91]. Se sabe que estas citocinas proinflamatorias producidas como respuesta inmune están relacionadas con síntomas como la ansiedad y la depresión tanto en animales como en humanos [92, 93].

El potencial de los pesticidas para ejercer un efecto a través del sistema inmunológico también está respaldado, por ejemplo, por estudios que utilizan atrazina. La atrazina es un herbicida que interfiere con la fotosíntesis en las plantas, pero también se sabe que altera el sistema endocrino en anfibios y mamíferos. Cuando las ranas fueron expuestas a la atrazina, se produjo una reducción en la diversidad de la microbiota intestinal, así como un aumento significativo en la proporción de Lactobacillus y Weisella para la dosis más alta probada (500 μg/L). Además de los cambios en la microbiota intestinal, hubo conductas alteradas de aumento de la distancia y el tiempo de salto [94]. Lamentablemente, este estudio no analizó su impacto sobre la inmunidad. Sin embargo, la transcriptómica y la proteómica revelaron la regulación negativa de la expresión genética y las proteínas relacionadas con la inmunidad cuando las avispas fueron expuestas al mismo pesticida [95]. La expresión genética mediante la reacción en cadena de la polimerasa cualitativa y la secuenciación de ARN brindan más información sobre los impactos potenciales de la exposición a pesticidas en las funciones relacionadas con el sistema inmunológico, independientemente del pesticida o del modelo animal estudiado (Tablas complementarias 1 y 2) [96,97,98]. En conjunto, estos estudios sugieren que los cambios en la composición de las bacterias intestinales ejercen efectos inmunomoduladores que podrían afectar el comportamiento del huésped. Sin embargo, aún no se ha realizado un estudio que incluya tanto las funciones inmunes como las lecturas del comportamiento. Se sugiere firmemente que es necesario incluir el comportamiento en los estudios de microbiota intestinal para comprender la importancia de la señalización alterada del eje microbiota-intestino-cerebro tras la exposición a pesticidas.

No todos los estudios de exposición a pesticidas han encontrado alteraciones del comportamiento en los animales, lo que sugiere que estos efectos pueden no depender únicamente de los pesticidas. Por ejemplo, varios estudios que utilizaron glufosinato de amonio no lograron observar un impacto significativo en los niveles de ansiedad [45, 68, 71]. Estos hallazgos contradictorios justifican la necesidad de descubrir los procesos mecanicistas involucrados. Si bien se pueden especular sobre varios mecanismos, se necesitan más estudios que incluyan tanto la microbiota intestinal como los cambios de comportamiento para evaluar si los cambios de comportamiento registrados se producen a través de interacciones de bacterias intestinales con neuromoduladores, vías neuronales y sistema inmunológico, en combinación o por otros medios. Al interpretar las lecturas de comportamiento en modelos preclínicos, no se deben descuidar las limitaciones asociadas [4]. Para validar los resultados de los modelos preclínicos, los estudios que incorporan otras medidas para evaluar el SNC y los procesos cognitivos, como la neuroimagen, justifican una mayor investigación. Los modelos animales se han utilizado ampliamente para estudiar las interacciones microbiota-cerebro y sus mecanismos [99]. Al adoptar un enfoque holístico entre especies, este paso preclínico facilitará futuros estudios traslacionales para aplicarlos a la salud humana [9].

Las implicaciones de la exposición a pesticidas en la microbiota intestinal se han explorado de manera más exhaustiva y diferente, en comparación con los resultados conductuales. Esto se puede ver en la cantidad de estudios destinados a comprender esta relación utilizando varios modelos animales, incluidos mamíferos (ratones, ratas), insectos (moscas, escarabajos), anfibios (ranas), peces (carpas, peces cebra) y otras especies acuáticas (p. ej., ostra) (Tablas complementarias 1-3). El consenso general sugiere que la exposición a pesticidas altera la microbiota intestinal, aunque existen diferencias en los grupos microbianos afectados y su direccionalidad. Esta variación puede explicarse parcialmente por la diferencia en el diseño experimental, como el tipo de producto químico y la dosis/duración (Tablas complementarias 1-3). Sin embargo, parece que el diseño experimental no es la única razón de esta divergencia en las firmas microbianas posteriores a la exposición a pesticidas. A pesar de esta disimilitud en los hallazgos, vale la pena señalar varios patrones. En primer lugar, para todos los tipos químicos, la mayoría de los grupos bacterianos afectados pertenecen a los filos Actinomycetota, Bacillota, Bacteroidota y Pseudomonadota (Tablas complementarias 1-3). Además de esto, hubo algunas tendencias dependientes de la especie en las alteraciones del perfil de la microbiota intestinal, específicamente en las abejas y los mamíferos.

La plaga de las poblaciones de abejas ha sido ampliamente documentada y reportada. Aunque los impactos fisiológicos directos en el huésped son indudablemente relevantes, se ha demostrado que las alteraciones en taxones microbianos clave a través de la exposición a pesticidas hacen que la naturaleza especializada de la microbiota intestinal de las abejas las haga más susceptibles a infecciones posteriores. Se ha demostrado que dos grupos microbianos clave pertenecientes al filo Pseudomonadota, Snodgrassella alvi y Gilliamella apicola, generalmente disminuyen cuando las abejas estuvieron expuestas al glifosato [19, 100,101,102]. Gilliamella sp. También se encontró que se vieron afectados negativamente por la exposición al insecticida nitenpiram, un insecticida que actúa como un modulador competitivo del receptor nicotínico de acetilcolina, interfiriendo con las funciones neuromasculares [98]. Se sabe que S. alvi desempeña un papel clave en la salud de las abejas al regular la respuesta inmune del huésped [103]. Esta disminución de los niveles inmunitarios a través de la exposición al glifosato se confirmó cuando se descubrió que las poblaciones de abejas eran más susceptibles a la infección por patógenos bacterianos oportunistas, por ejemplo, Serratia marcescens [100, 101], y también se encontró que este grupo bacteriano aumenta después de la exposición a la atrazina en avispas [95]. El hecho de que no se haya encontrado que estos grupos bacterianos hayan cambiado en ningún otro modelo animal puede indicar que podría haber interacciones específicas entre especies y pesticidas. Además, también se han registrado alteraciones en la microbiota intestinal de las abejas en larvas y abejas inmaduras. Por ejemplo, se ha demostrado que una dosis alta de glifosato (20 mg/L) produce un perfil bacteriano distintivo en el intestino medio en comparación con dosis más bajas (0,8 y 4 mg/L) y el control [104]. Sin embargo, los resultados de una dosis ambientalmente relevante aún no se comprenden completamente.

La reducción en la abundancia de grupos bacterianos dentro de Bacillota es una tendencia general encontrada en estudios con animales que utilizan modelos de mamíferos, particularmente ratones y ratas, cuando se exponen a herbicidas que incluyen, entre otros, glifosato (Tablas complementarias 1-3) [20, 21, 50 , 60, 68, 105], fungicidas [73, 106, 107] así como insecticidas [108,109,110]. La reducción general del filo Bacillota podría explicarse por una reducción significativa de Lactobacillaceae/Lactobacillus. Lactobacillus es un género bacteriano beneficioso conocido con muchos miembros asociados con funciones como mejorar la barrera intestinal, por ejemplo, aumentando la expresión genética relacionada con la señalización de las uniones estrechas [111]. Las características probióticas de algunas cepas de Lactobacillus también se extienden a la participación en la modificación de la señalización inmunitaria entre las células dendríticas y las células T [112], así como a la producción de SCFA y neurotransmisores [113]. Algunos Lactobacillus sp. También puede proteger las funciones de la barrera intestinal y ayudar a mantener la capa mucosa, que se encontró que estaban comprometidas después de que el fungicida imazalil fuera expuesto en ratones C57Bl/6 [114]. Imazalil actúa como fungicida al inhibir la desmetilación necesaria para la biosíntesis de ergo/esteroles. Al mismo tiempo, la secuenciación del amplicón del gen 16 S RNA mostró que Lactobacillus también se vio afectado negativamente por esta exposición, lo que sugiere un papel en la homeostasis intestinal. Por el contrario, se demostró un aumento en algunos géneros de Bacillota en ratones tras la exposición al propamocarb, lo que indica una interacción distinta entre pesticida y bacteria para ciertos químicos [67, 115, 116]. En relación con el comportamiento, la administración de L. rhamnosus ha dado como resultado una reducción del comportamiento relacionado con la ansiedad y la depresión en ratones [117, 118], junto con una expresión alterada del ARNm de los receptores GABA en varias regiones del cerebro [118]. Por lo tanto, la reducción de este grupo bacteriano beneficioso debido a la exposición a pesticidas puede ser un factor potencial de su impacto perjudicial en el comportamiento del huésped. Una preocupación ambiental importante es que este tipo de impacto pueda trasladarse a los humanos.

Por el contrario, se ha demostrado que Lactobacillus generalmente aumenta en abundancia relativa cuando los insectos (abejas, moscas y drosophila) fueron expuestos a pesticidas (Tablas complementarias 1-2) [19, 119,120,121]. Estos resultados resaltan una vez más que la exposición a pesticidas puede afectar de manera diferencial a géneros específicos de la microbiota intestinal de manera específica para cada especie huésped. Sin embargo, la posibilidad de que estos cambios específicos de taxones se logren mediante la acción directa del pesticida sobre los microbios o mediante la modulación del metabolismo del huésped aún no está clara.

Pocos estudios han examinado las implicaciones funcionales directas de los cambios del microbioma mediante enfoques moleculares relevantes. Esto es sorprendente dada la información que pueden proporcionar los enfoques moleculares basados ​​en funciones. De hecho, la metabolómica fecal y cecal ha revelado impactos mediados por pesticidas en diversas funciones, incluida la desintoxicación [119], el metabolismo de los aminoácidos [122], la función de la barrera intestinal [123] y la inflamación [124]. Sin embargo, es importante señalar que el análisis de la ruta basado en la secuenciación de amplicones y escopetas no es suficiente para concluir que el pesticida es el impulsor directo de estos cambios. Esta es la razón por la que incorporar un análisis funcional es crucial, ya que nos permite aclarar las implicaciones de las alteraciones del microbioma intestinal en toda la comunidad y examinar los impactos directos, que pueden contradecir la función conocida de un grupo bacteriano específico. Se insinuó que la tolerancia y susceptibilidad del ecosistema intestinal a los pesticidas también estaban relacionadas con las etapas de la vida [125], el sexo [60, 105, 126], la dieta [127] y la presencia de cepas que degradan los pesticidas [95]. Los ecosistemas microbianos son complejos y exhiben características fascinantes, como la redundancia funcional, lo que indica que a pesar de las diferencias en la composición, la función general puede no verse afectada. Debido a la conservación evolutiva de las clases de metabolitos microbianos funcionales, un enfoque entre especies para investigar los efectos de los pesticidas en el eje microbiota-cerebro también puede arrojar nuevos conocimientos mecanicistas [99]. Por lo tanto, los estudios futuros deberían incorporar 1) estudios dirigidos a las interacciones biológicas y mecanísticas entre los pesticidas y los grupos bacterianos y 2) las implicaciones funcionales de los cambios en todo el ecosistema del microbioma.

Debido a la naturaleza ecológica de la redundancia funcional, los impactos del cambio en el ecosistema microbiano intestinal en su conjunto se vuelven extremadamente importantes. Una limitación de los paradigmas actuales sobre la exposición a pesticidas y el eje intestino-cerebro es la falta de estudios definitivos que establezcan relaciones causales. Una forma de examinar esto causalmente es realizando FMT: un método poderoso en roedores y otros modelos animales, que puede evaluar si los cambios de comportamiento observados fueron inducidos por interacciones huésped-microbiota, mediante la administración de heces de un huésped a un donante para reproducir al huésped. microbiota en el intestino del donante [128, 129]. Los estudios de FMT se han aplicado en una variedad de estudios y han demostrado que el perfil de la microbiota intestinal juega un papel importante en la determinación de la resistencia del huésped a los pesticidas, como se observa en las cucarachas y se sugiere para los roedores [130, 131]. Un interesante estudio también demostró que algunas de las alteraciones del comportamiento observadas por la exposición al glufosinato de amonio eran transferibles mediante el trasplante del ecosistema intestinal [68]. Más estudios que incorporen el trasplante de microbiota intestinal alterada por pesticidas nos permitirán investigar los impactos de los cambios en el ecosistema intestinal en los trastornos del comportamiento.

Es evidente que se han realizado numerosos estudios para evaluar el impacto de los pesticidas en la microbiota intestinal y/o el comportamiento (Tablas complementarias 1 a 3). De cara al futuro, es fundamental aprender y ampliar los diseños y datos experimentales ya presentados en este campo. Al diseñar estudios preclínicos utilizando modelos animales, replicar la dosis, la duración y las formas de administración de estudios anteriores proporcionará evidencia más firme sobre los hallazgos. Especialmente para la dosis, desde el punto de vista del eje microbiota-intestino-cerebro, el interés radica en la dosis ambientalmente relevante, que no es una dosis común probada como estudios orientados a la toxicología, pero proporcionará un valor social significativamente mayor. Además, algunos de los estudios enmascararon su calidad de apoyo a la interpretación, ya que no incorporaron ni mencionaron la replicación independiente en jaulas. Las condiciones de alojamiento, como si un animal fue alojado individualmente o en grupo, pueden tener efectos consiguientes en el comportamiento de los animales [132]. También es importante prestar especial atención al enfoque estadístico utilizado para analizar los datos del microbioma. Dado que las formas de abordar los datos del microbioma siempre están evolucionando, establecer un protocolo estándar de análisis del microbioma es un desafío. Por lo tanto, la responsabilidad recae en los investigadores de proporcionar detalles precisos sobre cómo se realizó el análisis para dar cabida a la reproducibilidad de los hallazgos [133]. Al considerar la abundancia relativa de un taxón determinado, el análisis aplicado debe ajustarse en función de la pregunta de investigación [134]. Es crucial incluir toda esta información en el manuscrito para que futuros estudios se repliquen en consecuencia.

Otra dirección crucial dentro de este campo es tener una comprensión más clara de la interacción directa entre los pesticidas y la microbiota. No se entiende si la tolerancia/susceptibilidad a los pesticidas se debe al ecosistema en su conjunto o a una diferencia en el nivel de un grupo de taxones bacterianos [95], mientras que la respuesta a esto se está revelando mediante el uso de enfoques sistémicos [135] e in vitro. modelos, como el Simulador del ecosistema microbiano intestinal humano (SHIME) [108, 136]. Es necesario realizar más investigaciones para comprender qué está impulsando los impactos divergentes sobre la microbiota intestinal tras la exposición a pesticidas. También sería importante incorporar factores de confusión y examinar la relevancia de los cambios en el contexto funcional. Si bien los estudios sugieren un papel del eje microbiota-intestino-cerebro como el mecanismo subyacente para generar efectos adversos en las conductas, se necesitan más estudios para evaluar otras posibles razones, como las influencias genéticas y fisiológicas. Al agregar la comprensión del impacto de los pesticidas impulsado por la microbiota, a su impacto directo ya conocido en la biología del huésped [124], podremos comprender el panorama completo de la compleja interacción entre el pesticida y el huésped.

Si bien la atención creciente se centra en el riesgo potencial del uso de pesticidas, el impacto en el eje microbiota-intestino-cerebro parece ser un aspecto descuidado de la investigación en este campo. El impacto negativo que tienen los pesticidas en el comportamiento del huésped puede ejercerse a través de un ecosistema intestinal alterado, que potencialmente puede ser un reservorio de biomarcadores crucial para examinar la toxicidad química. Como se presenta en esta revisión, un número sustancial de hallazgos indican colectivamente que la exposición a pesticidas durante la vida y antes del nacimiento conduce a alteraciones en los perfiles de la microbiota intestinal y en los comportamientos del huésped, como ansiedad/comportamientos de tipo depresivo y memoria. Sin embargo, los estudios que han investigado directamente si los trastornos del comportamiento están mediados por la microbiota intestinal son limitados (Fig. 3). También vale la pena señalar que esta revisión no se centró en otros factores notables como 1) todos los demás ingredientes activos disponibles en el mercado, 2) efectos sinérgicos de las mezclas de pesticidas, 3) diferencias morfológicas/histológicas y 4) otros factores ambientales que También podría representar una amenaza para la microbiota intestinal, como los metales pesados ​​y los subproductos industriales. Lo más importante es que desentrañar la relación entre los pesticidas, la microbiota y el cerebro (comportamiento) conducirá a debates esenciales sobre formas sostenibles de convivir con pesticidas “seguros” para conservar el ecosistema y la salud de los organismos existentes.

Quedan por definirse los mecanismos reclutados después de la exposición a pesticidas que conducen a conductas deterioradas. Es posible que los trastornos del comportamiento sean causados ​​por cambios en la endocrinología/fisiología, la actividad/estructura cerebral, la genética, la permeabilidad intestinal/cerebral, la inmunidad o las bacterias intestinales y sus metabolitos. Se necesitan más investigaciones para aclarar si uno de estos componentes, o combinaciones de ellos, influyen en el eje microbiota-intestino-cerebro. Los íconos utilizados en esta figura fueron diseñados por Flat icon, Freepik y surang en https://www.flaticon.com/ y la estructura química se dibujó usando BIOVIA, Dassault Systèmes, BIOVIA Draw 2022, San Diego: Dassault Systèmes, 2023.

El intercambio de datos no se aplica a este artículo ya que no se generaron ni analizaron conjuntos de datos durante el estudio actual.

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Gracias a todos los miembros del laboratorio de JFC que han apoyado el proceso. Un agradecimiento especial a todos los artistas, incluidos Kenneth J. O'Riordan y los artistas de Flaticon que ayudaron en la creación de las figuras.

Este trabajo está financiado por el programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea en virtud del acuerdo de subvención nº 862568 (www.sprint-h2020.eu). El contenido de este documento representa únicamente las opiniones de los autores y es su exclusiva responsabilidad. Financiamiento de Acceso Abierto proporcionado por el Consorcio IReL.

APC Microbiome Ireland, University College Cork, T12 YT20, Cork, Irlanda

Rie Matsuzaki, Eoin Gunnigle, Gerard Clarke, Jatin Nagpal y John F. Cryan

Departamento de Anatomía y Neurociencia, University College Cork, T12 YT20, Cork, Irlanda

Rie Matsuzaki y John F. Cryan

Departamento de Ciencias Ambientales, Universidad e Investigación de Wageningen, 6700AA, Wageningen, Países Bajos

Cabras violetas

Departamento de Psiquiatría y Ciencias Neuroconductuales, University College Cork, T12 YT20, Cork, Irlanda

Gerard Clarke

Facultad de Farmacia y Departamento de Farmacología y Terapéutica, University College Cork, T12 YT20, Cork, Irlanda

jatin nagpal

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RM y EG redactaron el manuscrito. VG, GC, JN y JFC concibieron el marco y editaron todas las versiones del manuscrito. La versión final fue aprobada por todos los autores.

Correspondencia a John F. Cryan.

APC Microbiome Ireland es un centro de investigación financiado por Science Foundation Ireland (SFI/12/RC/2273_P2). JFC está financiado por la Science Foundation Ireland (SFI/12/RC/2273_P2), la Fundación Saks Kavanaugh y el proyecto CRSII5_186346/NMS2068 de la Swiss National Science Foundation, y ha recibido financiación para investigación de IFF, Reckitt y Nutricia, ha sido ponente invitado en reuniones organizado por Freisland Campina y Nutricia; se ha desempeñado como consultor de Nestlé. GC ha recibido honorarios de Janssen, Probi y Apsen como orador invitado; recibe financiación para investigación de Pharmavite, Nestlé, Tate and Lyle y Fonterra; y es consultor remunerado de los productos farmacéuticos Yakult, Zentiva y Heel.

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Reimpresiones y permisos

Matsuzaki, R., Gunnigle, E., Geissen, V. et al. La exposición a pesticidas y el eje microbiota-intestino-cerebro. ISME J 17, 1153-1166 (2023). https://doi.org/10.1038/s41396-023-01450-9

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Recibido: 28 de octubre de 2022

Revisado: 27 de abril de 2023

Aceptado: 31 de mayo de 2023

Publicado: 16 de junio de 2023

Fecha de emisión: agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41396-023-01450-9

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